今天，我們接著聊共線生產(chǎn)，我們今天談共線生產(chǎn)的弊端：共線生產(chǎn)又會帶來什么樣的問題（或潛在的風(fēng)險）？我們需要采取些什么樣的方式來規(guī)避或降低這些風(fēng)險？隨著新版GMP的深入實施，對于非無菌制劑企業(yè)涉及的劑型與產(chǎn)品品種多、生產(chǎn)工藝和控制技術(shù)又較為復(fù)雜，GMP對非無菌藥品生產(chǎn)的粉塵控制、共線產(chǎn)品風(fēng)險評估等硬件、軟件方面提出了更高的要求。

談到這一條，先講一個相關(guān)的案例吧：

2019年7月30日，歐盟藥品管理局(EMA)網(wǎng)站發(fā)布了關(guān)于海正臺州工廠的《GMP不符合聲明》，具體情況公告如下:

聲明的主要內(nèi)容

1、不符合情況:

不符合規(guī)定的聲明適用于在下列建筑物內(nèi)生產(chǎn)的活性藥物成分(原料藥)產(chǎn)品:Y20，Y36 Y37，Y38，Y39，Y33/Y35, Y50，EO8.檢查期間共發(fā)現(xiàn)了25條缺陷項，其中2個關(guān)鍵缺陷項和5個主要缺陷項。關(guān)鍵缺陷2項:

一是發(fā)現(xiàn)多產(chǎn)品設(shè)施中對非細(xì)胞毒性、細(xì)胞毒性、危險性和強毒性物質(zhì)的處理不足(即主要是位于巖頭廠區(qū)的Y36、Y37、Y38、Y39幢和東廠的E08號樓，還有其他建筑物也可能造成一些風(fēng)險，如巖頭廠區(qū)的Y20、Y33、Y35、Y50幢)

二是這些設(shè)施中的交叉污染風(fēng)險沒有得到適當(dāng)?shù)淖R別和緩解。

那么，共線生產(chǎn)會帶來什么樣的問題呢？很多人簡單地說：藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險不就殘留物含量和活性？

于是，對于共線生產(chǎn)，很多企業(yè)就著眼于如下兩個方面：

一、殘留物數(shù)量

在生產(chǎn)過程結(jié)束后，我們都會有清潔流程，有些比較新的設(shè)備甚至有在線清洗功能。有沒有在線清洗的必要性，要看本身設(shè)備的人工清洗難度。在家里，很多豆?jié){機都有自動清潔的設(shè)置，但絕大多數(shù)電飯煲沒有自動清潔功能。

豆?jié){機刀片屬于有清潔風(fēng)險的部位，可能會割傷手，也較難清潔，容易形成衛(wèi)生死角。而電飯煲則沒有類似的結(jié)構(gòu)，易于清潔。難清潔就容易有上批次物料的殘留，這到了下一個產(chǎn)品就成了雜質(zhì)。對于中藥清潔狀態(tài)確認(rèn)，指南給出的是“目視干凈應(yīng)作為清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)?！边@個要求，給有資本有突破的企業(yè)開拓出新方法，比如TOC、比如色譜峰保留時間留了活口。

此外，為了保證清潔死角衛(wèi)生可能會增加清潔劑。對于清潔劑應(yīng)用其實比較尷尬，不用怕洗不干凈，用了怕清潔劑殘留，相當(dāng)于引入了新雜質(zhì)。

二、殘留物活性或者毒性

不同的試劑具有不同的活性或者毒性，像氰化鉀的致死劑量在50-250毫克之間，這與砒霜（As2O3）的致死量差不多。所以在很多諜戰(zhàn)片里都有類似劇情，被捕后咬碎藏在假牙里的膠囊自殺。微量就有極大的毒性，是這類試劑的特征，所以對于這類組分需要特別注意。

但我們也知道，藥品的質(zhì)檢很多時候是以藥典作為依據(jù)。藥典則是根據(jù)工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)比如異構(gòu)體，或者原料中帶有的特異性組分來檢測。換句話說，你在一個藥物里添加了食鹽，如果沒有對應(yīng)的項目，是沒法測出來的。就像之前日本腳氣藥里誤加了安眠藥，面對指責(zé)“質(zhì)檢工作中沒發(fā)現(xiàn)問題”，就有同行指出，按照標(biāo)準(zhǔn)去檢測，也未必能查出來。多數(shù)雜質(zhì)是我們認(rèn)為它有引入的可能性，才去檢測，額外的加入，破壞了這種檢測的依據(jù)前提，屬于笑傲江湖里的劍宗破氣宗，根本不是一個路數(shù)。

此外，還要看產(chǎn)品的用途。以感冒藥為例，吃的持續(xù)時間一般不長。但如果是慢性病。比如高血壓、糖尿病，那勢必是長久的用藥，這種藥物如果含有毒性，那么造成的傷害可能比感冒藥等更大。這也是纈沙坦原料藥致癌事件中，各界關(guān)注的一個因素。

短期用藥中高毒性雜質(zhì)以及長期使用品種的低毒性雜質(zhì)，應(yīng)該有重點關(guān)注。萬一有共用生產(chǎn)設(shè)施或者環(huán)境，都是要評估風(fēng)險的。

就實際情況看，一些大企業(yè)可能會在研發(fā)過程就開始造廠房，搞設(shè)備。共線其實是不得已而用之，或者說考慮到單一產(chǎn)品的生產(chǎn)量不飽和。但可能會出現(xiàn)對某一特定產(chǎn)品的遷就，比如這個產(chǎn)品要避光要低溫，那么就改變其他產(chǎn)品的工藝參數(shù)，做到能多適應(yīng)，都符合，這是企業(yè)自己本身就要考慮的事。

真這么簡單嗎？

對此，2020年8月18日，英國藥品與醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管機構(gòu)（MHRA）發(fā)布官方博客文章，分析了在近期遠(yuǎn)程檢查中發(fā)現(xiàn)的交叉污染控制方面的缺陷問題。文中重點討論了健康暴露限（Health Based Exposure Limit，HBEL）在共線生產(chǎn)風(fēng)險評估中的應(yīng)用和清潔限度的計算問題，尤其關(guān)注那些HBEL值較低的產(chǎn)品與設(shè)施。

一、對風(fēng)險認(rèn)知不足：

對風(fēng)險管理沒有認(rèn)識，過分流于形式，所有產(chǎn)品未由經(jīng)驗豐富的毒理學(xué)家制定HBEL。檢查發(fā)現(xiàn)一些企業(yè)通常選擇缺乏足夠經(jīng)驗的人員制定HBEL。檢查員在檢查和評判企業(yè)所做的評估時，會重點查看企業(yè)制定HBEL的人員資質(zhì)和經(jīng)驗，這些人員應(yīng)當(dāng)由具有毒理學(xué)知識和經(jīng)驗的人員來做。

同時，還可能存在現(xiàn)場管理松懈，存在違反GMP的缺陷較多

二、缺乏專業(yè)的設(shè)計

設(shè)施、廠房布局不科學(xué)，設(shè)備原理不支持共線

氣流分布污染風(fēng)險嚴(yán)重，部分生產(chǎn)企業(yè)僅利用HBEL 制定清潔驗證的可接受限度，而未依據(jù)HBEL的數(shù)值和危害程度來開展質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）研究

質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）研究應(yīng)當(dāng)采用HBEL數(shù)據(jù)來制定組織方法和技術(shù)控制措施，或?qū)ΜF(xiàn)有控制進行評估。QRM成員都應(yīng)熟悉整個批次產(chǎn)品和單位劑量水平上需要控制的殘留物限度。HBEL 可利用圖形化表示，通過控制設(shè)計和減少人為失誤來確保藥品的安全性。QRM應(yīng)建立關(guān)鍵控制點，包括要拆卸的設(shè)備的關(guān)鍵部件、污染物的殘留點，主要控制/防護系統(tǒng)等。QRM 成員的風(fēng)險認(rèn)知和接受水平可能存在固有差異，因此應(yīng)在文件中明確對風(fēng)險評估和控制的預(yù)期效果。

 三、過度依賴驗證

用驗證結(jié)論替代必要的質(zhì)量管理和質(zhì)量控制措施，但驗證的科學(xué)性和合理性存疑。部分生產(chǎn)企業(yè)在完成必要的清潔驗證后，在更換產(chǎn)品時取消分析檢驗，僅進行目檢

目檢清潔程度是清潔驗證的最基本標(biāo)準(zhǔn)，被視為確認(rèn)清潔的最低要求。然而，在一些情況下，滿足 HBEL 的允許殘留限量通過目檢無法看出是否在污染限度內(nèi)。尤其是在一些需要使用手動清潔的地方，生產(chǎn)企業(yè)僅采用目檢方法判斷是不合理的。

為此，2021年11月12日，為指導(dǎo)和規(guī)范藥品共線生產(chǎn)，NMPA核查中心組織研究起草并發(fā)布了《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（征求意見稿）》。希望能夠為國內(nèi)企業(yè)的共線生產(chǎn)的管理和風(fēng)險評估提供一個的工具，避免企業(yè)共線生產(chǎn)評估的空洞化和無有效的控制措施，給企業(yè)一個相對系統(tǒng)的評估策略、方法、標(biāo)準(zhǔn)，并希望能夠使用科學(xué)數(shù)據(jù)來進行分析、評估和判斷共線生產(chǎn)的科學(xué)性，減少使用主觀判斷。并建議使用基于健康的暴露限度（HealthBasedExposureLimits,HBEL）的方法來判斷共線生產(chǎn)的風(fēng)險嚴(yán)重程度，同時建議在設(shè)計共線生產(chǎn)策略時考慮藥品生命周期原則，度提出建議在清潔驗證時考慮清潔方法生命周期原則。